LDL-C και Αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος (ASCVD)
Τα Kαρδιαγγειακά Nοσήματα (Cardiovascular Diseases; CVD) είναι η πρώτη αιτία θανάτου, αντιπροσωπεύοντας το 32% όλων των θανάτων παγκοσμίως και το 50% των θανάτων στην Ευρώπη. Ο αριθμός των θανάτων από CVD αναμένεται να συνεχίσει να αυξάνεται, ενώ η Αθηροσκληρωτική Καρδιαγγειακή Νόσος (Atherosclerotic Cardiovascular Disease; ASCVD) αντιπροσωπεύει περίπου τέσσερις στους πέντε θανάτους από καρδιαγγειακή νόσο.(1) Στην Ελλάδα, περίπου 1,2 εκατομμύρια ασθενείς πάσχουν από CVD, από τους οποίους περίπου 900.000 πάσχουν από ASCVD.(2) Η δυσλιπιδαιμία είναι ένας σημαντικός αιτιολογικός παράγοντας των CVD και συνεπώς συσχετίζεται με σημαντικό κλινικό φορτίο, ιδιαίτερα σε άτομα με ASCVD, Oικογενή Υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolaemia; FH) και σε πληθυσμούς με νόσο ισοδύναμου κινδύνου ASCVD.(3)
Oι λιποπρωτεΐνες στο πλάσμα μεταφέρουν λιπίδια στους ιστούς για ενέργεια, αποθήκευση, παραγωγή στεροειδών ορμονών και σχηματισμό χολικού οξέος. Οι λιποπρωτεΐνες αποτελούνται από εστεροποιημένη και μη εστεροποιημένη χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια και πρωτεϊνικά συστατικά που ονομάζονται απολιποπρωτεΐνες και δρουν είτε ως δομικά συστατικά, είτε ως σύνδεσμοι για σύνδεση με κυτταρικούς υποδοχείς, είτε και ως ενεργοποιητές ή αναστολείς ενζύμων. Υπάρχουν έξι κύριες λιποπρωτεΐνες στο αίμα:(4)
1. τα Χυλόμικρα
2. η πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (VLDL)
3. η λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL)
4. η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL)
5. η λιποπρωτεΐνη άλφα Lp(α) και
6. η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL)
Η Δυσλιπιδαιμία είναι μια ετερογενής ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζεται από περίσσεια λιπιδίων στην κυκλοφορία του αίματος. Μπορεί να περιλαμβάνει αύξηση της ολικής χοληστερόλης (TC), της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας-χοληστερόλης (LDL-C) ή/και των τριγλυκεριδίων (TG), ή μείωση της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας-χοληστερόλης (HDL-C). (5) Η Mικτή δυσλιπιδαιμία ορίζεται γενικά ως αυξημένα επίπεδα LDL-C, υψηλά TG ή/και χαμηλά επίπεδα HDL-C. Η Υπερχοληστερολαιμία αναφέρεται στην παρουσία υψηλών επιπέδων χοληστερόλης, συμπεριλαμβανομένης της LDL-C. (4) Η υπερχοληστερολαιμία διακρίνεται σε δύο μορφές – την Oικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) και τη Mη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (nFH). Η FH έχει μια υποκείμενη γενετική αιτία, με τα περισσότερα άτομα να έχουν μεταλλάξεις σε ένα από τα τρία γονίδια που σχετίζονται συγκεκριμένα με τον μεταβολισμό της LDL-C, δηλαδή το γονίδιο του υποδοχέα LDL-C (LDLR), το γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης Β (ApoB) και το γονίδιο της προπρωτεΐνης κονβερτάσης σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 (PCSK9).(6) Η αιτιολογία της nFH είναι λιγότερο σαφής, αλλά πιστεύεται ότι έχει μια γενετική συνιστώσα που περιλαμβάνει μια σειρά από διαφορετικά γονίδια που αλληλοεπιδρούν με διαιτητικούς και λοιπούς παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα και η έλλειψη σωματικής άσκησης (6).
Όλα τα άτομα με υπερχοληστερολαιμία έχουν υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσας LDL-C. Αυτό αποτελεί σημαντικό παράγοντα, επειδή τα αυξημένα επίπεδα LDL-C έχει αποδειχθεί ότι διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης.(4)
Η Παθογένεση της Αθηροσκλήρωσης και ο ρόλος των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών
Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή που επηρεάζει τα τοιχώματα των αρτηριών. Οι μεταβολές στην επένδυση των τοιχωμάτων των αρτηριών από ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγούν σε συσσώρευση λιποπρωτεϊνών, με κυρίαρχη την LDL-C και φλεγμονωδών κυττάρων εντός των τοιχωμάτων της αρτηρίας, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό αθηρογόνου πλάκας. Καθώς η πλάκα αναπτύσσεται περαιτέρω, εκτείνεται στον αυλό του αγγείου, προκαλώντας έτσι στένωση της αρτηρίας. Η περαιτέρω ανάπτυξη της πλάκας μπορεί να οδηγήσει στη ρήξη της. Τα απελευθερωμένα συστατικά περιλαμβάνουν προθρομβωτικούς παράγοντες που ενεργοποιούν τους πηκτικούς μηχανισμούς προς σχηματισμό θρόμβων, οι οποίοι στη συνέχεια μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη του αγγείου, γεγονός που προκαλεί τα Ισχαιμικά Καρδιαγγειακά συμβάματα που είναι χαρακτηριστικά της ASCVD. (7)
Όλες οι λιποπρωτεΐνες που περιέχουν ApoB <70 nm σε διάμετρο μπορούν να διασχίσουν το ενδοθηλιακό φράγμα, ειδικά παρουσία ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, όπου μπορεί να παγιδευτούν μετά από αλληλεπίδραση με εξωκυττάρια συστατικά όπως οι πρωτεογλυκάνες. Οι λιποπρωτεΐνες που είναι δεσμευμένες στο αρτηριακό τοίχωμα επάγουν περαιτέρω μια πολύπλοκη διαδικασία που οδηγεί σε εναπόθεση λιπιδίων και την έναρξη του αθηρώματος. (8,9) Η συνεχής έκθεση σε λιποπρωτεΐνες που περιέχουν ApoB σωματίδια και διατηρούνται με την πάροδο του χρόνου στα τοιχώματα της αρτηρίας, ευνοούν περαιτέρω την ανάπτυξη και την εξέλιξη των αθηρωματικών πλακών. Κατά μέσο όρο, τα άτομα με υψηλότερες συγκεντρώσεις λιποπρωτεΐνων που περιέχουν ApoB στο πλάσμα, θα διατηρήσουν και θα συσσωρεύσουν λιπίδια γρηγορότερα, με αποτέλεσμα την πιο ταχεία αύξηση και εξελιξη της αθηρωματικής πλάκας. Συνεπώς, το μέγεθος και το φορτίο της αθηροσκληρωτικής πλάκας συσχετίζεται τόσο από τη συγκέντρωση της κυκλοφορούσας LDL-C και των άλλων ΑpοΒ-λιποπρωτεϊνών, όσο και από τη συνολική αθροιστική διάρκεια της έκθεσης σε αυτές τις λιποπρωτεΐνες. (10)
Δεδομένων των επιβλαβών επιδράσεων που επιφέρουν τα αυξημένα επίπεδα LDL-C, η ρύθμιση των επιπέδων τους στο πλάσμα αναδεικνύεται ως μείζονος σημασίας για την πρόληψη της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. (3) Ένας σημαντικός ρυθμιστικός μηχανισμός είναι η πρόσληψη της LDL-C στο ήπαρ, ελέγχοντας παράλληλα τα επίπεδα LDL-C στο πλάσμα. Η LDL-C παράγεται στην κυκλοφορία του αίματος από την πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (VLDL), που εμπλέκεται στη μεταφορά τριγλυκεριδίων στους ιστούς και στα όργανα. Η VLDL παράγεται στο ήπαρ και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Στη συνέχεια, τα τριγλυκερίδια απομακρύνονται σταδιακά από τη VLDL κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας στο αίμα και αυτό έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό της LDL-C. Η LDL-C απομακρύνεται από την κυκλοφορία με πρόσληψη στο ήπαρ, με τη μεσολάβηση του LDL υποδοχέα (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων. Ο αριθμός και η συγκέντρωση των LDLR, και αντίστοιχα η απομάκρυνση της LDL-C από την κυκλοφορία, ρυθμίζεται από την προπρωτεΐνη κονβερτάση σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 (PCSK9). Υπό συνθήκες χαμηλής LDL-C στα ηπατοκύτταρα, το ρυθμιστικό ένζυμο PCSK9 αποικοδομεί τους LDLRs, αναστέλλοντας έτσι την ανακύκλωση τους και μειώνοντας την ηπατική πρόσληψη της LDL-C (Εικόνα 1Β). (10)
Έτσι, με αυτόν το ρυθμιστικό μηχανισμό ανατροφοδότησης (Εικόνα 1), ρυθμίζονται και τα επίπεδα LDL-C στο πλάσμα:(10)
Εικόνα 1: Ρύθμιση των επιπέδων LDL-C στο πλάσμα μέσω της ηπατικής πρόσληψης της LDL-C.
Α. Σε αυξημένα επίπεδα LDLR στην επιφάνεια Β. Σε μειωμένα επίπεδα LDLR στην επιφάνεια10
Τα υψηλά επίπεδα LDL-C οδηγούν στην κατακράτηση της LDL-C στα τοιχώματα των αρτηριών και στην τροποποίησή της σε εξαιρετικά αθηρογόνα σωματίδια, την οξειδωμένη LDL. (11) Η παραγωγή οξειδωμένης LDL (αντί της LDL-C) παρεμβαίνει στην ηπατική ρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης. Οι αυξημένες ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις χοληστερόλης (μέσω της πρόσληψης LDL-C) οδηγούν σε μειωμένη έκφραση LDLR και αναστολή της αναγωγάσης του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-συνενζύμου A (HMG- CoA), του βασικού ρυθμιστικού ενζύμου στην de novo σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ. Η πρόσληψη οξειδωμένης LDL, ωστόσο, μεσολαβείται από υποδοχείς-ρακοσυλλέκτες που δεν προκαλούν αναστολή της σύνθεσης χοληστερόλης, προωθώντας έτσι αυξήσεις στα επίπεδα της κυκλοφορούσας LDL-C. (9)
Συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων LDL-C και του κινδύνου για ASCVD
Ο αιτιώδης ρόλος της LDL-C και άλλων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apo-B, στην ανάπτυξη της ASCVD αποδεικνύεται αδιαμφισβήτητα από γενετικές, παρεμβατικές και μελέτες παρατήρησης. Τα βασικά χαρακτηριστικά που αναδεικνύουν την LDL-C ως βασικό παράγοντα κινδύνου για ASCVD είναι: (3)
Έτσι, χωρίς κατάλληλη παρέμβαση για τη μείωση των επιπέδων LDL-C, η υπερχοληστερολαιμία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για ASCVD. Ως εκ τούτου, η πρόληψη της ASCVD μέσω κατάλληλων παρεμβάσεων για τη μείωση των επιπέδων LDL-C συνιστάται από πολλές εθνικές και διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες και αποσκοπεί στη μείωση του σημαντικού κλινικού, ανθρωπιστικού και οικονομικού φορτίου της ASCVD που παρατηρείται στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες. (3,4,)
Ειδικότερα (3):
Έχουν αναγνωριστεί πολλοί διαφορετικοί παράγοντες κινδύνου που συμβάλλουν στην εμφάνιση της ASCVD, είτε τροποποιήσιμοι μέσω αλλαγών στον τρόπο ζωής, όπως η διατροφή ή η κατάλληλη αντιμετώπιση κάποιων παθήσεων, είτε μη τροποποιήσιμοι, όπως οι γενετικοί παράγοντες που εκδηλώνονται ως οικογενειακό ιστορικό πρόωρης ASCVD ή FH (Εικόνα 2). Γι’ αυτό το λόγο, η αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας σε άτομα με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου για ASCVD είναι σημαντική για τη μείωση του κλινικού, κοινωνικού και οικονομικού φορτίου της νόσου. (3)
Εικόνα 2: Τροποποιήσιμοι και μη τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου για ASCVD3,4
Κλινικό φορτίο ασθενών με Δυσλιπιδαιμίες και Αθηροσκληρωτική Καρδιαγγειακή Νόσο
Η ίδια η υπερχοληστερολαιμία είναι μια ασυμπτωματική κατάσταση. Ωστόσο, ο επακόλουθος σχηματισμός αθηρωματικών πλακών μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά από καρδιαγγειακά συμβάματα που επιφέρουν βαρύ ανθρωπιστικό και συμπτωματικό φορτίο. (9) Η CVD είναι η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως, που ευθύνεται για περίπου 17,9 εκατομμύρια θανάτους ετησίως, με το 85% όλων των θανάτων από την καρδιαγγειακή νόσο να οφείλονται σε καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο αριθμός των θανάτων από CVD αναμένεται να συνεχίσει να αυξάνεται, ενώ η αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος αντιπροσωπεύει περίπου τέσσερις στους πέντε θανάτους από καρδιαγγειακή νόσο. (1) Στην Ελλάδα, περίπου 1,2 εκατομμύρια ασθενείς πάσχουν από CVD, από τους οποίους περίπου οι 900.000 πάσχουν από ASCVD. (2) Για το 2019, η ASCVD αποτελούσε την πρώτη αιτία θανάτου στην Ελλάδα, με το 20,3% των θανάτων να οφείλονται σε ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο (CHD) και το 15,8% σε εγκεφαλικά επεισόδια. (13) Επιπλέον, η CVD μειώνει σημαντικά την επιβίωση και την ποιότητα ζωής τόσο στον παγκόσμιο αλλά και στον ελληνικό πληθυσμό (12), ενώ το ανθρωπιστικό φορτίο της CVD και της ASCVD, δεν περιορίζεται μόνο στους ασθενείς, αλλά επιβαρύνει σημαντικά και τους φροντιστές αυτών. (13) Παράλληλα, τα καρδιαγγειακά νοσήματα επιφέρουν τεράστια οικονομική επιβάρυνση παγκοσμίως. (1)
Εικόνα 3: Παγκόσμιος επιπολασμός Αθηροσκληρωτικής Καρδιαγγειακής Νόσου (όλες οι ηλικίες) για το 201514
Ο επιπολασμός των δυσλιπιδαιμιών στο γενικό Ελληνικό πληθυσμό έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Η μελέτη ATTICA έδειξε αύξηση του επιπολασμού της υπερχοληστερολαιμίας από 39% στο 62% μέσα στη δεκαετία 2002 - 2012 (15), ενώ περίπου ένας στους τέσσερις ενήλικες γνωρίζει ότι πάσχει από υπερλιπιδαιμία ή/και λαμβάνει υπολιπιδαιμική αγωγή. (16) Τέλος, είναι τεκμηριωμένο ότι η Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (FH) είναι η πιο κοινή μεταβολική γενετική διαταραχή, καθώς εκτιμάται ότι περίπου 34 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν FH.(17) Ταυτόχρονα όμως, μόνο το 25% των ασθενών με FΗ έχουν διαγνωστεί, και συνήθως υποθεραπεύονται. Ο πραγματικός επιπολασμός της FH στην Ελλάδα είναι άγνωστος, αλλά εκτιμάται ότι υπάρχουν τουλάχιστον 40.000 ασθενείς με FΗ σε εθνικό επίπεδο με επιπολασμό της τάξης του 1: 250 (18), αυξάνοντας περαιτέρω το φορτίο των ατόμων υψηλού-πολύ υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα.
Βιβλιογραφικές Αναφορές
1. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). [Online] 2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds). Accessed on 10/2023
2. Timmis A. et al. 2020, ESC: Cardiovascular disease statistics 2019. Eur Heart Journal, 41, 12-85.
3. Visseren F.L.J et al. 2021, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart Journal, 42, 3227-3337.
4. Μach F. et al. 2020, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart Journal, 41, 111-188.
5. Nelson R.H. 2013, Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease, Prim Care, 40, 195-211
6. Alonso R. et al. 2018, Familial hypercholesterolaemia diagnosis and management. Eur J Cardiol, 13, 14-20.
7. Libby P. et al. 2011, Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature, 473, 317-325.
8. Tabas I. et al. 2007, Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation, 116, 1832-1844.
9. Boren J., Williams K.J. 2016, The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol, 27, 473-483.
10. Page M.M. & Watts G.F. 2016, PCSK9 inhibitors-mechanisms of actions. Aust Prescr, 39, 164-167.
11. Linton M.F. et al. The role of lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis. [Online] 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489/.
12. GHDX. Global Burden of Disease Results Tool . [Online] 2019. http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool. Accessed on 02/2026
13. McCullagh E. et al. 2005, Determinants of caregiving burden and quality of life in caregivers of stroke patients. Stroke, 36, 2181-2186.
14. Roth G.A. et al., 2017, Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol, 70, 1-25.
15. Panagiotakos D.B. et al. 2015 Ten-year (2002-2012) cardiovascular disease incidence and all-cause mortality, in urban Greek population: the ATTICA Study. Int J Cardiol, 180, 178-184.
16. Gikas A. et al. 2016, Prevalence of Major Cardiovascular Risk Factors and Coronary Heart Disease in a Sample of Greek Adults: The Saronikos Study. Open Cardiovasc Med J, 10, 69-80.
17. Representatives of the Global Familial Hypercholesterolemia Community 2020. Reducing the Clinical and Public Health Burden of Familial Hypercholesterolemia: A Global Call to Action. JAMA Cardiol., 5, 217-229
18. Rizos CV et al. 2018, Characteristics and management of 1093 patients with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia in Greece: Data from the Hellenic Familial Hypercholesterolemia Registry (HELLAS-FH): Atherosclerosis, 277, 308-313.