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Les critères de jugement en oncologie

  • Les critères de jugement
  • La survie globale en oncologie
  • Les critères intermédiaires
  • Les critères de substitution

    Les critères de jugement sont des mesures réalisées lors des essais cliniques afin d’évaluer l’efficacité des stratégies thérapeutiques. Elles sont classées en deux grandes catégories : les « critères de jugement centrés sur le patient » et les « critères de jugement centrés sur la tumeur ».1,2 

    Ces critères d’évaluation des essais cliniques se doivent d’être cliniquement pertinents, sensibles à l’effet du traitement, mesurables et interprétables.3


     

    Les critères de jugement centrés sur le patient
     

    Il s’agit de caractéristiques (ou variables statistiques) qui mesurent ce qu’un patient perçoit de son état de santé : ils reflètent ainsi un bénéfice clinique direct pour le patient1,3

     

    La survie globale (SG)/Overall survival (OS)1-4
     

     

    tableau

     

    La qualité de vie (QdV)/Quality of life (QoL)3
     

     

    tableau

     

    Les critères d’évaluation des symptômes (résultats déclarés par les patients)/Patient-reported outcomes (PROs)4,5
     

     

    tableau

     

    L’indice de performance/Performance status (PS)3
     

    Il mesure la capacité d’un patient diagnostiqué à effectuer des tâches ordinaires dans la vie quotidienne avant, pendant ou après le traitement. Des échelles numériques spécifiques indiquent les niveaux d’incapacité dus à la maladie et/ou la gravité des symptômes.

     

     

    Les critères de jugement centrés sur la tumeur
     

    Ces critères ne reflètent pas un bénéfice direct pour les patients. La plupart du temps, ils sont des réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique.1

     

    La survie sans progression (SSP)/Progression-free survival (PFS)1,3,5
     

     

    tableau

     

    La survie sans maladie (SSM)/Disease-free survival (DFS)1,5,6
     

     

    tableau

     

    Le taux de réponse (TR) / Response rate (RR)1,3
     

     

    tableau

     

    Le taux de réponse objective (TRO)/Objective response rate (ORR)3,5,6
     

     

    tableau

     

    RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

     

    Références

    1. Fiteni F, Westeel V, Pivot X et al. Endpoints in cancer clinical trials. Journal of Visceral Surgery. 2014 ;151(1):17-22. 

    2. Bonnetain F. Qualité de vie relative à la santé et critères de jugement en cancérologie. Cancer/Radiothérapie. 2010 ;14(6-7):515-8. 

    3. Roever L. Endpoints in Clinical Trials: Advantages and Limitations. Evidence based Medicine and Practice. 2015 ;1(s1). 

    4. Pazdur R. Endpoints for Assessing Drug Activity in Clinical Trials. The Oncologist. 2008 ;13(S2):19 21. 

    5. McKee AE, Farrell AT, Pazdur R, Woodcock J. The Role of the U.S. Food and Drug Administration Review Process: Clinical Trial Endpoints in Oncology. The Oncologist. 2010 ;15(S1):13-8. 

    6. Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future. The Lancet Oncology. 2015 ;16(1):e32-e42. 

    7. INCA. Dictionnaire : récidive. https://www.e-cancer.fr/Dictionnaire/R/recidive : accédé le 21 juin 2021. 

    8. INCA. Dictionnaire : adjuvant. https://www.e-cancer.fr/Dictionnaire/A/adjuvant : accédé le 21 juin 2021.

    En oncologie, l’objectif thérapeutique principal est de maintenir en vie le patient le plus longtemps possible, et ce dans les meilleures conditions possibles.1 

    La capacité des traitements à maintenir un patient en vie est étudiée grâce aux techniques d’analyse de survie. Il est important de noter qu’en recherche clinique, la notion de survie n’est pas obligatoirement liée à l’absence de survenue du décès. La survie est un concept qui permet d’évaluer le délai d’apparition d’un événement qui peut être le décès mais aussi par exemple la progression ou la rechute :2-4

     

     

    tableau

     

    La Survie Globale est définie comme le délai entre la date d’entrée dans l’étude (date de randomisation) et la date de décès quelle que soit la cause.2,5


     

    Un critère pertinent et reconnu
     

    La Survie Globale est le critère de jugement clinique avec la pertinence clinique la plus grande dans les essais cliniques en oncologie2, car elle correspond au bénéfice clinique principal à apporter aux patients : retarder autant que possible l’apparition du décès. 

    C’est le critère d’efficacité reconnu par la plupart des autorités règlementaires qui accordent les autorisations de mise sur le marché (AMM), comme en France avec la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé.2,5-7

     

     

     

    La Survie Globale utilise une mesure (le décès) qui est un évènement objectif et dont la mesure est précise, aisée et donc sans possibilité́ d’interprétation par l’investigateur.7,8

    
Sa définition est précise et reproductible, quel que soit le pays.2,6

    		 


     

    Une mesure difficile à obtenir
     

    La Survie Globale est considérée comme le gold standard en oncologie. Cependant il est de plus en plus rare d’obtenir une amélioration cette Survie Globale dans les essais cliniques de phase III.1,2,3,6,9 

    La Survie Globale est notamment impactée par les traitements séquentiels et les changements de traitement (cross over (cf. Infra))…3,5

    • Au cours des deux dernières décennies, des progrès significatifs ont considérablement modifié le nombre et la variété des traitements disponibles qui sont utilisés de façon séquentielle.9,10 

    • Il est alors difficile d’associer un résultat de survie globale à une thérapie initiale dans le cas de traitements séquentiels : la survie globale tient compte des lignes de traitements reçues après progression sous le traitement évalué. Elle ne tient pas compte de l’évaluation d’une seule thérapie, mais de séquences de traitements.2,5 

    • Dans certaines situations thérapeutiques, il est possible de mettre en place un cross over (changement du bras contrôle vers le bras traitement expérimental en cours d’essai), après progression, ce qui peut être confondant pour l’interprétation des résultats de Survie Globale pour un traitement donné.5,11,12 

    • Pour certains cancers, la survie est prolongée ce qui rend difficile l’appréciation de l’effet du traitement sur la Survie Globale.2,3,5,11,13 

    • Il est nécessaire de suivre plus longtemps les patients afin d’observer un nombre de décès suffisant pour atteindre la puissance statistique requise et ainsi démontrer une amélioration de la Survie Globale. 

    • Il y a un risque de dilution de l’effet en raison des décès non liés au cancer. Ce phénomène est spécialement vrai dans les stades précoces de la maladie et chez les patients âgés. 

    • Il peut exister une augmentation du nombre de perdus de vue (biais d’information). 

    • Il y a enfin un risque d’obsolescence de la molécule à la fin de l’étude (car suivi plus long). 

       

    La Survie Globale est le critère de jugement clinique avec la pertinence clinique la plus grande dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, compte tenu de toutes les limites évoquées, il est important d’avoir à disposition d’autres critères d’évaluation qui soient à la fois reproductibles, valides et appropriés, qui permettraient d’obtenir des résultats plus rapidement tout en garantissant un résultat méthodologiquement robuste et fiable. Ainsi, il existe des critères d’évaluation intermédiaires et des critères de substitution.1,2,6 

    Les critères de substitution sont particulièrement importants pour les maladies rares et les maladies pour lesquelles il existe plusieurs lignes de traitement ultérieures efficaces. En revanche, ces critères n’ont pas de définition standardisée et leur validité change en fonction de la localisation cancéreuse, de la ligne de traitement et du type de traitement (chimiothérapie, thérapie ciblée…).1,2,6

     

     

    Références

    1. Wilson MK, Collyar D, Chingos DT, et al. Outcomes and endpoints in cancer trials: bridging the divide. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e43-e52. 

    2. Fiteni F, Westeel V, Pivot X et al. Endpoints in cancer clinical trials. Journal of Visceral Surgery. 2014;151(1):17-22. 

    3. Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e32-e42. 

    4. Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival Analysis Part I: Basic concepts and first analyses. British Journal of Cancer. 2003;89(2):232-238. 

    5. De Sahb-Berkovitch Rd, Woronoff-Lemsi M-C, Molimard M, et al. Critères et méthodologie d’évaluation au remboursement des anticancéreux. Therapies. 2010;65(4):367-372. 

    6. Bonnetain F. Qualité de vie relative à la santé et critères de jugement en cancérologie. Cancer/Radiothérapie. 2010;14(6-7):515-8. 

    7. McKee AE, Farrell AT, Pazdur R, Woodcock J. The Role of the U.S. Food and Drug Administration Review Process: Clinical Trial Endpoints in Oncology. The Oncologist. 2010;15(S1):13-8. 

    8. Pazdur R. Endpoints for Assessing Drug Activity in Clinical Trials. The Oncologist. 2008 ;13(S2):19-21. 

    9. Verma S, McLeod D, Batist G, et al. In the End What Matters Most? A Review of Clinical Endpoints in Advanced Breast Cancer. The Oncologist. 2011;16(1):25-35. 

    10. Caffo O. Treatment sequencing in oncology: balancing clinical trial and real-world evidence. Future Oncology. 2019;15(25):2887-2889. 

    11. Zhao F. Surrogate End Points and Their Validation in Oncology Clinical Trials.Journal of Clinical Oncology. 2016;34(13):1436-1437. 

    12. Jönsson L, et al. Analyzing Overall Survival in Randomized Controlled Trials with Crossover and Implications for Economic Evaluation. Value in Health. 2014;17(6):707-13. 

    13. Saad ED, Buyse M. Statistical controversies in clinical research: end points other than overall survival are vital for regulatory approval of anticancer agents. Annals of Oncology. 2016;27(3):373-378.

    Le développement de critères de jugement fiables qui permettent de connaître rapidement le bénéfice clinique d’un traitement est un objectif important dans le domaine de la recherche clinique.1 

    En oncologie, un des objectifs thérapeutiques principaux est de maintenir en vie le patient le plus longtemps possible, et c’est ce que mesure la survie globale (SG). Cependant, d’autres critères de jugement sont utilisés pour pallier aux limites de la SG (cf. Chapitre II : la survie globale en oncologie).1-3 

    Ces critères, les critères intermédiaires, sont de plus en plus utilisés car ils permettent d’obtenir plus rapidement les résultats des essais cliniques et ainsi de favoriser l’évolution des standards de traitement et la planification de futurs essais.3,4,5 

    Le recours à ces critères intermédiaires permet de réduire la durée de l’étude, le nombre de patients à inclure et le coût des études.3


     

    Définitions
     

    Un critère intermédiaire est un critère qui ne correspond pas directement à l’objectif thérapeutique principal (qui est la survie globale). Il documente le mécanisme d’action du traitement à l’aide de paramètres biologiques, histologiques, radiologiques ou pharmacologiques (par exemple l’étude du taux de réponse tumorale).4,5


     

    Deux critères de choix
     

    Les chercheurs utilisent principalement la survie sans progression (SSP) et la survie sans maladie (SSM), qui prennent en compte à la fois le décès et respectivement la progression tumorale (pour la SSP) ou la rechute (pour la SSM).3,4,5 
     

    • La SSP (situation métastatique) est définie comme le délai entre la date d’entrée dans l’étude (date de randomisation) et le décès (quelle que soit la cause) ou la progression tumorale. 

    • La SSM (situation adjuvante) est définie comme le délai entre la date d’entrée dans l’étude (date de randomisation) et le décès (quelle que soit la cause) ou la rechute tumorale.


     

    Les avantages de la SSP et de la SSM
     

    La pertinence clinique de la SSP et de la SSM semble indéniable puisqu’elles mesurent le délai durant lequel il n’y a pas de manifestation clinique (décès , progression tumorale ou rechute).5 

    Ces critères reflètent plus l’action anti-tumorale d’un traitement que la survie et ne sont pas influencés par les lignes ultérieures de traitement.5
     

     

    tableau

     

     

    Les inconvénients de la SSP et de la SSM
     

     

    tableau

     

    L’utilisation de critères de jugement appropriés est primordiale pour le succès des essais cliniques. 

    Les critères d’évaluation intermédiaires (SSP, SSM) ont été développés afin de pallier aux limites de la SG et en particulier de réduire la durée des études et le nombre de patients à inclure.3 

    Un critère intermédiaire peut devenir un critère de substitution s’il a été démontré de manière méta-analytique qu’il pouvait se substituer à la SG pour une localisation cancéreuse, dans une situation de prise en charge précise (adjuvant, métastatique, etc) et pour une classe thérapeutique donnée (chimiothérapie, etc).3,4,5 

    La validation de ces critères intermédiaires, en tant que critères de substitution de la SG reste complexe.4

     

     

    Références

    1. Wilson MK, Collyar D, Chingos DT, et al. Outcomes and endpoints in cancer trials: bridging the divide. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e43-e52. 

    2. Saad ED, Buyse M. Statistical controversies in clinical research: end points other than overall survival are vital for regulatory approval of anticancer agents. Annals of Oncology. 2016;27(3):373-378. 

    3. Bonnetain F. Qualité de vie relative à la santé et critères de jugement en cancérologie. Cancer/Radiothérapie. 2010;14(6-7):515-8. 

    4. Fiteni F, Westeel V, Pivot X et al. Endpoints in cancer clinical trials. Journal of Visceral Surgery. 2014;151(1):17-22. 

    5. De Sahb-Berkovitch Rd, Woronoff-Lemsi M-C, Molimard M, et al. Critères et méthodologie d’évaluation au remboursement des anticancéreux. Therapies. 2010;65(4):367-372. 

    6. Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e32-e42. 

    7. McKee AE, Farrell AT, Pazdur R, Woodcock J. The Role of the U.S. Food and Drug Administration Review Process: Clinical Trial Endpoints in Oncology. The Oncologist. 2010;15(S1):13-8.

    Les critères de jugement des essais cliniques devraient montrer un bénéfice clinique mesurable par le patient comme une amélioration en terme de survie et/ou de qualité de vie. La survie globale (SG) est le critère de jugement de référence car il est le plus pertinent cliniquement. (cf. Chapitre II : la survie globale en oncologie). 

    Cependant, des critères de jugements alternatifs (les critères intermédiaires) sont utilisés car ils permettent de montrer plus rapidement (par rapport à la SG) des différences d’efficacité entre les traitements, ainsi favoriser la mise à disposition de molécules efficaces plus tôt et permettre l’évolution des standards de traitement.1-3


     

    Définitions
     

    Un critère de substitution est un critère intermédiaire (ex : la survie sans progression / SSP) qui a pour but de se substituer à la SG. Pour être utilisé comme critère de substitution, un critère de jugement intermédiaire doit être validé dans le traitement d’une localisation cancéreuse à un stade d’évolution donné, pour une ligne (1re, 2e…) et un type de traitement (chimiothérapie, thérapie ciblée…) donnés. 

    C’est par exemple le cas de la SSP dans le cancer colorectal métastatique pris en charge par une 1re ligne de chimiothérapie cytotoxique.2,3 

    Dans l’idéal, un critère de substitution permet :

    • de réduire le temps de développement d’une thérapeutique (en utilisant des critères observés plus tôt), 

    • d’augmenter la puissance statistique (en utilisant des critères plus souvent observés et/ou plus sensibles à l’effet du traitement).

     

     

     

     

    En oncologie, les critères intermédiaires, notamment la SSP, sont largement utilisés comme critère de jugement principal à la place de la SG. Une analyse des demandes d’autorisations de mise sur le marché approuvées par l'EMA au cours des années 2009 à 2017 a montré que les critères d'évaluation de jugement principaux et secondaires les plus fréquemment rapportés étaient la SG et la SSP. Ils représentaient environ 90 % des demandes dans les indications en oncologie.4,5

    		 

     

    Hiérarchisation des critères de jugement
     

    En 2005, Fleming et al. ont proposé une hiérarchie des critères d’évaluation clinique, afin de pouvoir développer des critères de substitution de la SG :6 

    • Niveau 1 : Critère de jugement mesurant un réel bénéfice clinique pour le patient (SG et qualité de vie). 

    • Niveau 2 : Un critère de substitution validé en méta-analyse. 

    • Niveau 3 : Un critère de substitution non validé, mais qui a néanmoins raisonnablement des chances de prédire le bénéfice clinique souhaité, sur des considérations statistiques et cliniques. 

    • Niveau 4 : Une mesure biologique corrélée au critère clinique.

     

     

     

    Les critères de substitution doivent être évalués en méta-analyse afin de confirmer qu’ils présentent une alternative valide.7 
    Les critères d’évaluation appropriés dépendent du contexte de la maladie et un critère d’évaluation ne correspond pas à toutes les indications. Des guidelines objectives pour une utilisation appropriée de la SG ou des critères de substitution dans les essais cliniques sont nécessaires.7

    		 

     

    Application au cancer du sein : la SSP peut-elle être un critère de substitution de la SG ?
     

    La SSP dans le cancer du sein est un critère de Niveau 3 selon Fleming et al.6 

    • Elle peut être utilisée comme critère d’évaluation principal dans les essais de traitement adjuvant lorsque la survie est prolongée et rend l’évaluation de la SG irréalisable.8 

    • La SSP peut fournir des preuves directes du bénéfice clinique dans certains contextes pathologiques, en fonction de l’ampleur de l’effet et du rapport bénéfice/risque.8 

    • Lorsque certaines thérapies ont démontré un bénéfice en SG dans certaines indications, la SSP a déjà été utilisée comme substitut d’un bénéfice clinique supportant une approbation accélérée.8 

    • La SSP est ainsi un critère de substitution validé dans certains cancers (comme celui de l’ovaire en 1re ligne de traitement) mais ne l’est pas dans le cancer du sein, même avancé ou métastatique. La SSP est seulement considérée dans le cancer du sein comme un critère intermédiaire et la SG demeure le seul critère d’évaluation de référence.2,9

     

     

     

    La SSP en 1re ligne métastatique peut potentiellement être un bon critère de substitution pour la SG si : 2,9,10
    • Il n’y a pas de traitement de 2e ligne disponible à date (incluant les cross-over).
    • Le délai de la progression jusqu’au décès est court et indépendant du traitement initial randomisé.

    		 

     

    D’un point de vue statistique, la substitution implique une vérification, par méthode méta-analytique, que le potentiel critère de substitution (ex : la SSP) montre une association forte avec le critère d’intérêt final (la SG) à un niveau individuel (les patients qui ont une SSP plus longue ont tendance à avoir une SG plus longue) et au niveau de l’étude (les traitements qui améliorent la SSP ont tendance à améliorer la SG). 

    Au cours des dernières années, il a été montré que la SSP est un critère de substitution de la SG valide comme dans le traitement du cancer du colon par chimiothérapie en 1re ligne palliative ou dans le traitement du cancer du rectum en situation néoadjuvante, mais pas pour d’autres localisations comme dans notre exemple le cancer du sein.9,11

     

     

    Références

    1. Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e32-e42. 

    2. Fiteni F, Westeel V, Pivot X et al. Endpoints in cancer clinical trials. Journal of Visceral Surgery. 2014;151(1):17-22. 

    3. Bonnetain F. Qualité de vie relative à la santé et critères de jugement en cancérologie. Cancer/Radiothérapie. 2010;14(6-7):515-8. 

    4. Belin L, Tan A, De Rycke Y et al. Progression-free survival as a surrogate for overall survival in oncology trials: a methodological systematic review. British Journal of Cancer. 2020;122:1707–1714. 

    5. Kordecka A, Walkiewicz-Zarek E, Lapa J et al. Selection of Endpoints in Clinical Trials: Trends in European Marketing Authorization Practice in Oncological Indications. Value Health. 2019;22(8):884–890. 

    6. Fleming TR. Surrogate endpoints and FDA’s accelerated approval process. Health Aff (Millwood). Jan-Feb 2005;24(1):67-78. 

    7. Wilson MK, Collyar D, Chingos DT, et al. Outcomes and endpoints in cancer trials: bridging the divide. The Lancet Oncology. 2015;16(1):e43-e52. 

    8. McKee AE, Farrell AT, Pazdur R, Woodcock J. The Role of the U.S. Food and Drug Administration Review Process: Clinical Trial Endpoints in Oncology. The Oncologist. 2010 ;15(S1):13-18. 

    9. De Sahb-Berkovitch Rd, Woronoff-Lemsi M-C, Molimard M, et al. Critères et méthodologie d’évaluation au remboursement des anticancéreux. Therapies. 2010;65(4):367-372. 

    10. Broglio KR, Berry DA. Detecting an Overall Survival Benefit that Is Derived From Progression-Free Survival. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2009 ;101(23):1642-1649. 

    11. Saad ED, Buyse M. Statistical controversies in clinical research: end points other than overall survival are vital for regulatory approval of anticancer agents. Annals of Oncology. 2016;27(3):373-378.

 

L’expert
 

expert

Dr Nicolas JOVENIN
MD, MPH, Oncologue médical
Institut du Cancer de Courlancy, Reims

 

 

158889 – Octobre 2021 – Copyright Novartis Pharma SAS

 

 

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