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Klinische Studien zu LEQVIO® im Überblick

 

Die Studien ORION-9, -10 und -11 waren multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 18-monatige Studien. Etwa 3’600 Patienten wurden randomisiert, um entweder Placebo oder LEQVIO® 284 mg zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statindosis mit oder ohne weitere lipidsenkende Therapie zu erhalten. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von LEQVIO® oder Placebo als subkutane Injektion, dann eine weitere nach 3 Monaten und danach weitere Gaben alle 6 Monate.1

  • Prozentuale Veränderung des LDL-C-Wertes nach 17 Monaten gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo und im zeitlichen Mittel
  • Prozentuale Veränderung des LDL-C-Wertes im Zeitraum zwischen 3 Monaten und 18 Monaten gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo1

 

Gepoolte Analyse von 3'655 Patienten: bislang grösster gepoolter Datensatz für LEQVIO®

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Studiendesign der LEQVIO®-Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 
† Typ-2-Diabetes, FH oder ein 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis von ≥ 20 %, bewertet durch den Framingham Risk Score für kardiovaskuläre
Erkrankungen

 

Gepoolte Analyse von LEQVIO®-Studien bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder Atherosklerose1

 

Hintergründe zur Studie

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Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD)4 

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache nicht nur weltweit, sondern auch in der Schweiz.4,5 
  • Langfristige LDL-C-Exposition ist ein wichtiger Prädiktor für das Risiko atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen.4
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Familiäre Hypercholesterinämie6 

  • Genetische Störung(en), gekennzeichnet durch erhöhtes LDL-C von Geburt an und erhöhtes Risiko für Atherosklerose und vorzeitige CV-Ereignisse. 
  • Heterozygoter (HeFH) oder homozygoter (HoFH) Genotyp.
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Prävention und aktuelle Behandlungsbeschränkungen 

  • Die Senkung von LDL-C verlangsamt die Progression der Atherosklerose und reduziert CV-Ereignisse und Tod.*,7,8 
  • Bei 4 von 5 Patienten mit sehr hohem Risiko reichen die derzeitigen lipidsenkenden Therapien allein nicht aus, um die empfohlene LDL-C-Zielewerte zu erreichen.9,10
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LEQVIO® (Inclisiran)2,3 

  • LEQVIO® ist eine doppelsträngige small-interfering RNA, die die Produktion des Enzyms Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) in der Leber hemmt. 
  • Dadurch kommt es zu einer erhöhten Anzahl von LDL-Rezeptoren an der Oberfläche der Hepatozyten und einer verbesserten Aufnahme von LDL-Partikeln in die Leber, wodurch der Blutspiegel des LDL-C gesenkt wird. 
  • Dies führt zu einer anhaltenden Senkung des LDL-C bei zweimaliger* jährlicher Verabreichung.

Ziel der Studie1

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Das Ziel dieser Studie war es, eine gepoolte Analyse auf Patientenebene aus 3 Phase-III-Studien von Inclisiran durchzuführen: ORION-9, -10 and -11

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Koprimäre Endpunkte
 

  • Prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegel von Baseline bis Tag 510.1,2
  • Zeitbereinigte prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegel von Baseline nach Tag 90 und Tag 540.1,2
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Wichtige sekundäre Endpunkte

  • Absolute Veränderung des LDL-C von Baseline bis Tag 510.1,2
  • Zeitbereinigte absolute Veränderung des LDL-C von Baseline zwischen Tag 90 und Tag 510.1,2
  • Prozentuale Veränderung von Baseline bis Tag 510 in in PCSK9, TC, ApoB und Non-HDL-C
  • Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Inclisiran, gemessen durch UE, SUE, Vitalparameter und klinische Laborwerte

Gemeinsame Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-111

  • Einschlusskriterien
  • Ausschlusskriterien

    Haupteinschlusskriterien der ORION-Studien 9, 10 und 111

     

    Small
    • Alter ≥ 18 Jahre 
    • Statinbehandlung 
    • Maximal verträgliche Dosis von Statin und/oder Ezetimib 
    • Ezetimib erlaubt 
    • TG (nüchtern) < 4,52 mmol/l (400 mg/dl)

    Hauptausschlusskriterien der ORION-Studien 9, 10 und 111

     

    Small
    • Frühere oder geplante Anwendung von PSCK9 mAbs 
    • MACE innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung 
    • HF NYHA-Klasse IV – oder LVEF < 25 % 
    • Nicht eingestellte schwere Hypertonie 
    • Gleichzeitige schwere nicht kardiovaskuläre Erkrankung

Studiendesign1

 

Studienteilnehmer mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie* (ORION-9), atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD**) (ORION-10) oder ASCVD** und ASCVD-Risikoäquivalenten*** (ORION-11), die eine maximal verträgliche Statintherapie mit oder ohne andere LDL-C-senkende Mittel einnahmen, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. 

Die Studienteilnehmer haben entweder LEQVIO® oder Placebo erhalten, verabreicht durch subkutane Injektion an Tag 1, Tag 90 und danach alle 6 Monate für 540 Tage.

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* Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie: HeFH in der Familie; LDL-C ≥ 100 mg/dl. 
** Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: diagnostizierte ASCVD (KHK, HKE, pAVK); LDL-C ≥ 70 mg/dl. 
*** Risikoäquivalente der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung: ASCVD-Risikoäquivalente (Typ-2-Diabetes, FH,10-Jahres-Risiko > 20 %); LDL-C ≥ 70 mg/dl bei Patienten mit ASCVD oder ≥ 100 mg/dl bei Patienten mit ASCVD-Risikoäquivalent. 
# Die Patienten beider Studiengruppen wurden mit einem maximal verträglichen Statin behandelt.

 

 

Ergebnisse1

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Senkung des LDL-C-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert

 

Mehr Patienten erreichten die vordefinierten LDL-C-Werte mit LEQVIO® im Vergleich zu Placebo1

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Reduktion des LDL-C-Wertes unter LEQVIO® zu unterschiedlichen Zeitpunkten

 

Zusammenfassung und klinische Implikationen1

 

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* Ab der 2. Injektion. 
** Sicherheitsprofil für insgesamt 3’655 Patienten, mit einer Exposition von ca. 2'653 Personenjahren von LEQVIO®. 
# Typ-2-Diabetes, FH oder ein 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis von ≥ 20 %.

 

Laden Sie sich die Zusammenfassung der gepoolten Analyse zur klinischen Studien als PDF herunter oder lesen Sie hier die originale gepoolte Analyse ORION-9/10/11 .

 

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Referenzen

  1. Wright, R.S., et al., Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients with Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2021. 77(9):p. 1182–93. doi: 10.1016/j.jacc.2020.12.058. 
  2. Raal, F.J., et al., Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med, 2020. 382(16): p. 1520–30. doi: 10.1056/NEJMoa1913805. 
  3. Ray, K.K., et al., Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med, 2020. 382(16): p. 1507–19. doi: 10.1056/NEJMoa1912387. 
  4. Ference, B.A., et al., Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2017. 38(32): p. 2459–72. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.